מהם הטיפולים התרופתיים למלנומה גרורתית וכיצד הם קשורים להימצאות מוטציה בחלבון בירף?

מלנומה, סרטן העור הקטלני, נחשבת למחלה אלימה משום שהיא מסוגלת להתפשט ולפלוש לרקמות אחרות במהירות, כלומר – לשלוח גרורות. ככל סוגי הסרטן, גם מלנומה מאובחנת בהתאם לשלבי המחלה השונים - משלב 0 ועד שלב  4, כשלכל אחד מהשלבים סיכויי החלמה שונים, ומהם גם נגזרות אפשרויות הטיפול במחלה. 

 Tashatuvango | Shutterstock

הטיפול העיקרי במלנומה בשלבים 0-2, כלומר בשלבים בהם הנגעים אינם גרורתיים, הוא ניתוח להסרתם. כשמדובר במלנומה בשלב 3, הנגע הסרטני בעור שלח גרורות אל בלוטות הלימפה אזוריות, וכשמדובר בשלב 4, הגרורות כבר הגיעו לאיברים מרוחקים בגוף. הטיפול בשלב 3 כולל ניתוח של בלוטות הלימפה ותוספת של טיפול תרופתי משלים, שמטרתו למזער את הסיכון להישנות המחלה. בשלב 4  ניתוח, על פי רוב, איננו יעיל ויש לבחור בטיפול תרופתי – ומדובר בבחירה זהירה, אישית ומדויקת, שנשקלת על ידי הרופא והמטופל גם יחד. "בחירת הטיפול יכולה גם להיות מסובכת, שכן יש לקחת בחשבון גורמים רבים ושונים שיכולים להשפיע על המטופל", מסביר פרופ' גל מרקל, מנהל מכון אלה למלבאום לאימונואונקולוגיה ומלנומה, במרכז הרפואי ע"ש שיבא בתל השומר. 

מוטציה בחלבון בירף

הטיפולים התרופתיים במלנומה גרורתית נחלקים לשני מנגנונים: תרופות אימונותרפיות שפועלות על מערכת החיסון, ותרופות מוכוונות מטרה, שמבוססות על מולקולה מסוימת שחוסמת את המוטציה בבירף. 

"חשוב להדגיש: רק מי שאובחנו עם מוטציה בבירף יכולים להפיק תועלת מטיפול מוכוון מטרה, אחרת התרופה אינה משפיעה על תאי הסרטן, איננה תוקפת ואיננה מחסלת אותם", מדגיש פרופ' מרקל. 

כיצד משפיעים הטיפולים התרופתיים על מלנומה גרורתית?

"תרופות השייכות לקבוצה של טיפולים מוכווני מטרה מבוססות על מולקולה הנקשרת באופן מדויק אל חלבון הבירף המוטנטי, חוסמת את פעולתו ובכך עוצרת את שטף האותות הכימיים של מסלול .MAPK כשפעילות המסלול נעצרת כל התכונות הסרטניות התלויות בו נפסקות. במלנומה, משמעות חסימת מסלול MAPK היא שהסרטן אינו מקבל את האפקט הביולוגי שלו הוא זקוק. במקרים רבים אפשר לראות נסיגה של הגידול תחת הטיפול, אשר יכולה להגיע עד לנסיגה מלאה ולהיעלמות של כל מוקדי המחלה ", אומר פרופ' מרקל. "חשוב לציין, כי אמנם מוטציה בחלבון בירף היא שכיחה מאוד במלנומה, אבל היא מופיעה בשורה ארוכה של מחלות נוספות, בהן סרטן בבלוטת התריס, או בריאות או במעי הגס.   

"הטיפול באימונותרפיה מבוסס על גישה שונה בתכלית. בעוד שהטיפול מוכוון המטרה תוקף, כאמור, את תאי הסרטן ישירות ואינו אמור להשפיע על תאים רגילים, האימונותרפיה רותמת את מערכת החיסון של החולה כדי שתבדיל בין תאים רגילים לסרטניים, ומעודדת אותה לזהות ולהשמיד את התאים הסרטניים. זהו הבדל עמוק ומשמעותי בתפיסה הטיפולית". 

מהו תפקידה של מערכת החיסון בהקשר של מחלות סרטן? 

"תאים שעברו שינוי, כלומר הפכו סרטניים, מנסים לחמוק מפני תאי מערכת החיסון, שאחד התפקידים שלהם הוא לזהות ולהשמיד תאים כאלו בדיוק. זו תכונה שתאים שעברו שינוי מסגלים לעצמם. אחת המשמעויות של אבחון סרטן בחולה, היא שמערכת החיסון נכשלה בתפקידה לשמור על הגוף. זה לא קשור למערכת חיסון חזקה או חלשה, וזה לא כשל כללי של מערכת החיסון, אלא כשל ספציפי שנגרם בגלל שתא או תאים הצליחו לייצר מנגנון התחמקות ולהערים על מערכת החיסון. ישנם מנגנונים רבים בהם סרטן מצליח לרמות את מערכת החיסון", מסביר פרופ' מרקל. 

מערכת החיסון יודעת לזהות את התאים שמערכות הבקרה שלהם השתבשו, המנסים לחמוק מחיסול, ולתקוף אותם באמצעות תאי דם לבנים מסוג T. התרופות האימונותרפיות שמעודדות את הפעילות הזו במערכת החיסון נחשבות לאחת המהפכות הדרמטיות שחלו בשנים האחרונות בחקר הסרטן. לא בכדי, הוענק פרס נובל ברפואה בשנת 2018 לחוקרים שגילו את המולקולות שתפקידן לווסת את מערכת החיסון, ושבאמצעותן ניתן לרתום את מערכת החיסון לפעילות נגד תאים סרטניים - ובכך הניחו את היסודות לפיתוחן של תרופות אימונותרפיות. 

פרופ' מרקל: "ישנם חלבונים שתפקידם להוות נקודות בקרה טבעיות של מערכת החיסון, ובעצם לעכב את פעילותם של תאי T. תאים סרטניים מזהים את פעילות החלבונים הללו ו"תופסים עליהם טרמפ" על מנת לשתק את מערכת החיסון. תרופות אימונותרפיות חוסמות את החלבונים הללו, כלומר – לחסום את החוסמים. תרופה אחת חוסמת חלבון בשם  CTLA4 והשנייה חוסמת חלבון בשם PD1. 

"כשגידול סרטני תופס טרמפ על נקודת הבקרה PD1, ומשתק באמצעותה את תאי ה-T, התרופה מסירה את המעצור, החלבון החסום מאבד את יכולותיו והופך ללא רלוונטי, ובכך היא מאפשרת למערכת החיסון לעבוד בצורה מלאה. חלבון CTLA4  פועל בשלב מוקדם יותר בתגובה החיסונית –  תפקידו הוא לבחור אילו תאים של מערכת החיסון יצאו לקרב נגד תאי סרטן, כלומר כנגד תאים שהשתבשו. התרופה שפועלת על החלבון הזה מורידה את סף הפעילות שלו ומאפשרת למערכת החיסון לשחרר ולבחור כמות מגוונת של תאים שנלחמים בסרטן, אבל יש לזה מחיר: כאוס בפעילות חיילי מערכת החיסון שיכול לגרום לתופעות לוואי קשות". 

מהם ההבדלים העיקריים בין אימונותרפיה לבין טיפול מכוון מטרה? 

"התרופות המשמשות לטיפול מוכוון מטרה פועלות במהירות ושיעורי התגובה לטיפול בהן הם גבוהים. אולם, בשונה מאימונותרפיה, לא ניתן להפסיק לקחת את התרופות, אך זהו טיפול שניטל באמצעות כדורים, בבית. תופעות הלוואי הן בדרך כלל חום וצמרמורות, הפרעות עיכול ותופעות לוואי עוריות. 

"כשאני פוגש חולה שאובחן בבירף, עם מחלה דוהרת בנפח גבוה, כך שיש צורך להשיג תגובה ושיפור מיידיים, בדרך כלל אמליץ על טיפול מוכוון מטרה. עבור חולים אחרים, מדובר בהתאמה מדויקת ומורכבת, באופן אישי, לכל  חולה. אין לנו דרך לנבא מי מהחולים יסבול מתופעות לוואי ומי לא, ועל כן אציג לחולים שלי את היתרונות והחסרונות של כל גישה, כדי שהחולה יוכל לקחת חלק בהחלטה, בהתאם לתחושותיו, לסגנון החיים, להיסטוריה הרפואית, למחלות רקע ולתרופות נוספות שהוא או היא לוקחים. 

"מלנומה איננה מחלה שכיחה, אין בארץ הרבה חולים במלנומה, לכן צריך הרבה נסיון ורגישות, והיכרות אינטימית עם המחלה, הביולוגיה שלה ומוזרויותיה, על מנת לטפל בחולים באופן מיטבי. במכון אלה למלבאום בבית החולים שיבא, שהוא המכון הגדול בארץ ואחד משני המכונים היחידים בישראל המתמקדים בטיפול במלנומה, אנחנו מקדישים מאמצים ומשאבים רבים לניהול של המחלה. הגישה היא הוליסטית ומאגדת תחת קורת גג אחת למעלה מ- 40 אנשי צוות, הכולל אונקולוגים מומחים במלנומה , מומחים בכירורגיה אונקולוגית, מומחים בכירורגיה פלסטית, אחיות אונקולוגיות שהתמחו בניהול מלנומה, עובדת סוציאלית דיאטנית קלינית וצוותי מחקרים קליניים ומעבדות קליניות. המכון חורט על דגלו את המחקר הקליני, ובכך אנו מאפשרים באופן ייחודי גישה לטכנולוגיות חדשניות ופורצות דרך לטובת החולים, כדוגמת טיפול תאי, השתלות מיקרוביום, אימונופרזיס, תרופות חדשניות וכן הלאה. אנחנו מאמינים שיש משמעות גדולה להגיע למרכז שמתמחה במחלה ספציפית, כמו מלנומה, שיש בו צוות רב-תחומי הפועל כיחידה אחת, מעורה בידע העדכני ביותר ואף מעורב בעיצובו, ומהווה מוקד הובלה ברמה בינלאומית. לדבר זה השפעה ישירה על איכות ותוחלת החיים של המטופלים". 

כתבות נוספות בסדרה
הכירו את העמותה הישראלית לסרטן העור
הטיפול האדג'ובנטי: מדוע הוא כל כך חשוב?
מהן הזכויות שמגיעות לחולי מלנומה?
מלנומה גרורתית: מה הטיפולים הקיימים?
כיצד מוטציות בגנים גורמות למחלה ממאירה וגרורתית ומהי המשמעות של מוטציית בירף (BRAF) במלנומה?

הכתבה נכתבה בשיתוף עם חברת נוברטיס ישראל