זיהוי השינויים הגנטיים בגידולי המלנומה - כלי המוביל לטיפול

מהי המוטציה BRAF בגידולי מלנומה, מה הן אפשרויות הטיפול בסוג זה של מלנומה והאם התרופות נמצאות בסל התרופות? פרופ' גיל בר-סלע, מנהל המערך לאונקולוגיה והמטולוגיה, מרכז רפואי העמק, עונה על בשאלות שחשוב לדעת

מאת: מערכת אינפומד

תאריך פרסום: 26/01/2021

4 דקות קריאה

בשיתוף עם חברת נוברטיס ישראל

אחת המהפכות הגדולות בטיפול במחלות הסרטן מתרחשת על רקע היכולת הטכנולוגית, שהולכת ומשתכללת, לרצף ולמפות את השינויים הגנטיים (מוטציות) בגופנו ובגידולים סרטניים. זיהוי מוטציות הקשורות לכל התאים בגופינו נקרא Germ cell mutations. שינויים אלו עשויים לנבא סיכון מוגבר משפחתי למחלות סרטן. לעיתים זיהוי המוטציות אף חושף סיכון מוגבר לתופעות לוואי לטיפולים אונקולוגיים כגון כימותרפיה או קרינה.

הידוע מבין שינויים אלו של Germ cell mutations הוא מוטציות בגנים-BRCA1/2. מוטציות אלו מתבטאות בעיקר בהופעת גידולים של השד והשחלה בקרב נשים, אבל בשנים האחרונות נמצא גם קשר לסרטן ערמונית בקרב גברים, וכן לסרטן הלבלב ולמלנומה בקרב נשים וגברים כאחד. לגבי מלנומה הקשר נמצא בעיקר למוטציות בגן ל-BRCA2.

כידוע, קיימת המלצה לנשאים של מוטציות בגן לעבור בדיקת עור כל שנה. כשמלנומה מתקדמת מופיעה בנשאי מוטציות ישנן אפשרויות טיפול ספציפיות, למרות שעד כה הן לא נבדקו במחקר מכוון למלנומה.

גם סיפור משפחתי של מלנומה מהווה גורם סיכון ידוע ומחייב מעקב אחר בני המשפחה. בשנים האחרונות זוהו מספר מוטציות הקשורותב לסיפור משפחתי של מלנומה, חלקן שכיחות, אחרות נדירות למדי. על כן, לבעלי סיפור משפחתי של מלנומה או ריבוי גידולים במשפחה שחלקם מלנומה, מומלץ לעבור ייעוץ גנטי לגבי מחלתם.

רופא עור בוחן שומה על ידה של אישה צעירה מחשד למלנומה
Dmytro Zinkevych | shutterstock

מהי המוטציה בחלבון BRAF

קיימות מספר מוטציות שהיווצרותן היא בגידול בלבד, הן מהוות את הסיבה להתפתחות מהירה של גידולי מלנומה ואליהן כדאי לכוון טיפולים בתרופות מכוונות מטרה. מוטציות אלו נקראות Oncogenic mutations. במלנומה המוטציה המשמעותית ביותר היא המוטציה בחלבון BRAF אשר מתרחשת בכמחצית מגידולי המלנומה.

מוטציה בחלבון BRAF מתרחשות בשלב מוקדם של המחלה וניתן לאתר אותה בנקודות חן טרום סרטניות או שפירות (נבוסים), וכן בגידולי מלנומה ראשונית ובגרורות. לכן, אין צורך בביצוע בדיקה חוזרת במהלך טיפול במלנומה אם הבדיקה בוצעה בשלב מוקדם יותר, למשל בשלב טרום גרורתי, שבו נכרתה המלנומה הראשונית בעור.

השינוי הגנטי בחלבון BRAF הוא שינוי אונקוגני, כלומר שנוי שמתרחש על מסלול גנטי בתא, אשר מורה לו להגביר חלוקה של תאים. מסלול גנטי זה נקרא MAPK pathway. כשמדובר במוטציות בחלבון BRAF, גרעין התא מקבל הנחיה מתמדת לחלוקת התא. מערכת הבקרה של התא שאמורה לפקח על חלוקת התאים הופכת לא רלוונטית והחלוקה המהירה הופכת את התא לסרטני.

המוטציה השכיחה ביותר בחלבון BRAF נקראת V600E, והיא מופיעה ב-70-90% מגידולי המלנומה עם מוטציה ב-BRAF. המוטציה השנייה בשכיחותה מופיעה ב-10-30% בחלבון זה. הטיפול התרופתי מכוון המטרה נחשב יעיל כנגד שתי צורות המוטציה ב-BRAF. קיימות מוטציות נדירות נוספות ולכן חשוב לציין כי הטיפול כנגד חלבון ה-BRAF במוטציות נדירות אלו מוצלח פחות לעומת המוטציות השכיחות, אך עדיין בעל ערך טיפולי.

חשוב לציין שתי עובדות נוספות לגבי מוטציות בחלבון BRAF:
1. ברוב המקרים, במשך הזמן הגידול מצליח לייצר מעקף לתרופה שחסמה את השינוי הגנטי וממשיך לגדול במהירות. על מנת להתגבר על מעקף זה, ניתן שילוב של שתי תרופות, שהופך את הטיפול ליעיל בשיעור גבוה הרבה יותר.

2. מוטציות בחלבון BRAF מופיעות גם בגידולים אחרים, כגון גידולים במעי הגס, בריאות ובבלוטת התריס, גם בגידולים אלו השילוב התרופתי החוסם את המסלול האונקוגני יכול להיות יעיל.

מוטציות נוספות בגידולי המלנומה

קיימות מספר מוטציות נוספות בעלות משמעות טיפולית כשמדובר בנגעי מלנומה. השכיחה שבהן היא מוטציה בחלבון ,NRAS אשר זוהתה ב-15-30% ממקרי המלנומה. מוטציה זו נחשבת כשנייה בשכיחותה לאחר המוטציה ב-BRAF. עד היום, כל הניסיונות לייצר תרופה מכוונת מטרה כנגד המוטציה הזו לא צלחו. בשלב המחקרים הקליניים נקבע כי הטיפולים אינם יעילים מספיק, ולכן הפיתוח בכיוון זה נעצר. התרופות שנחקרו היו יעילות רק ב-10-15% מהמקרים ולטווח זמן יחסית קצר. לאחרונה פורסם מחקר ראשון של שילוב חוסמי MEK עם חוסמי החלבון CDK4/6 (תרופה הנמצאת בשימוש בסרטן השד) אשר הראה תוצאות מבטיחות בנוכחות של מוטציות בחלבוןNRAS ואנו מקווים שמחקרי המשך, גדולים יותר אכן יאמתו את יעילות השילוב התרופתי.

מוטציות בחלבון ה-KIT נמצאה בעיקר במלנומה של הריריות ובמלנומה של כף הרגל (נקראת מלנומהACRAL ). קיימות מספר תרופות המכוונות כנגד החלבון המוטנטי KIT שהראו יעילות רבה בגידול נדיר של מערכת העיכול שנקרא GIST. תרופות אלו נמצאות בסל לטיפול בגידול זה וגם לטיפול בלוקמיה כרונית מסוג CML. כמו כן, תרופות אלו נבדקו במספר מחקרים קטנים לגבי חולי מלנומה ונמצאה תגובה לתרופה בשיעור של 20-40% במחקרים השונים. מחקרים נוספים מתקיימים לגבי תרופות חדשות, מכוונות מטרה, המיועדות לטיפול בחולים שאובחנו עם מוטציות אחרות וקיימת תקווה לתוצאות מבטיחות יותר בעתיד. כיום, רק תרופות כנגד המוטציה בחלבוןBRAF נכללות בסל הבריאות. הטיפול במוטציות אחרות באמצעות תרופות ביולוגיות אחרות אינו מבוסס מספיק על מנת להכניסן לסל, אך בהיעדר אפשרויות טיפול אחרות, הטיפול יכול להינתן באופן פרטני שלא על בסיס סל התרופות.

כיצד זיהוי מוטציות משפיע על הטיפול במלנומה?

היכולת לזהות שינויים גנטיים בגידול עצמו ((Somatic mutation היא הבסיס לפיתוח המושג "רפואה מותאמת אישית". מוטציות אלו מהוות את הבסיס להתהוותו של גידול והן אינן מוטציות של גוף בריא. מסיבה זו ניתן לפתח תרופות שתהיינה מכוונות לחלבונים הנוצרים ממוטציות. תרופות אלו הן ספציפיות כנגד הגידול ופחות משפיעות על הגוף כולו.

לסיכום, הטיפולים במלנומה גרורתית מתמקדים כיום בטיפולים המכוונים למערכת החיסון - אימונותרפיה ובטיפולים חוסמי חלבונים .BRAF-MEK כימותרפיה היא אפשרות טיפולית שנכונה עבור כולם כלל חולי מלנומה אך יעילותה מוגבלת. לכן, ביצוע ריצוף של הגנום הגידולי (בדיקת Next generation sequencing) במיוחד עבור גידולים ללא מוטציה ב-BRAF יכול להוסיף אפשרויות טיפול נוספות. יש לזכור שברוב המקרים, הניסיון הטיפולי באפשרויות אלו עדיין מוגבל והתרופות אינן מצויות בסל התרופות.

כתבות נוספות בסדרה:
הכירו את העמותה הישראלית לסרטן העור
הטיפול האדג'ובנטי: מדוע הוא כל כך חשוב?
מהן הזכויות שמגיעות לחולי מלנומה?
כיצד מוטציות בגנים גורמות למחלה ממאירה וגרורתית ומהי המשמעות של מוטציית בירף (BRAF) במלנומה?
מהם הטיפולים התרופתיים למלנומה גרורתית וכיצד הם קשורים להימצאות מוטציה בחלבון בירף?
מלנומה גרורתית: מהם הטיפולים הקיימים?
אובחנת, מה עכשיו?
מג'ון מקיין ועד לבוב מארלי: מפורסמים שחלו במלנומה

הכתבה נכתבה בשיתוף עם חברת נוברטיס ישראל