מה הסיבה לכישלון בטיפול?

תודה ליאת

ההגדרה של כישלון חוזר של טיפולי הפריה חוץ גופית לעיתים משתנה בין יחידה אחת לשנייה ,באופן כללי ניתן לומר שכשלון להרות לאחר 3-5 מחזורי טיפול של הפריה חוץ גופית למרות החזרה שלפחות עובר אחד בדרגה טובה יחשב ככישלון חוזר- . RIF ניתוח הסיבות לכישלון חוזר צריך לבחון את כל הגורמים האימהיים והעובריים המשפעים על הליך ההשתרשות. A.גורמים אימהיים 1.אנטומיה של הרחם-פגמים מולדים ברחם כמו-רחם מחיצתי או דו קרני או פגמים נרכשים העלולים להופיע ברבות השנים כמו שרירנים תת ריריים,ופוליפים,כמו כן היווצרותם של הידבקויות ברחם,או הצטברות נוזל בחצוצרה בעקבות חסימתה(הידרוסלפינגס) בעקבות פעולות ניתוחיות כירורגיות או דלקת ברחם עלולים לשבש את הליך ההשתרשות של העובר ברחם.זיהוי מצבים אלו נעשה באמצעות צילום רחם היסטרוסקופיה אולטרסאונד,לפרוסקופיה או אולטרסאונד תלת מימדי במרבית מצבים אלו ניתן לטפל באופן ניתוחי ולשפר את נתוני הרחם לקראת השתרשות בעתיד 2.קרישות יתר-שהינו מצב מולד עלול לגרום להפרעות בזרימת הדם לרירית הרחם ובכך להפריע להתפתחות תקינה של הרירית ולפגום בהליך ההשתרשות,מצב זה יכול להיות סיבה אפשרית גם להפלות חוזרות- זיהוי ההפרעה וטיפול הולם עם נוגדי קרישה (קליקסן low- molecular weight heparin (LMWH))עשוי להיטיב עם הליך ההשתרשות ולהסתיים בהיריון מצלח.לנשים עם תסמונת של נוגדנים כנגד פוספוליפידים (APLA) מתן סטרואידים ואספירין במינון נמוך עשוי להיות מועיל,תוספת של נוגדי קרישה החל ממועד ההחזרה נמצא יעיל אף הוא 3.בעיה במערכת החיסון –זהות אנטיגנית (במערכת ה-HLA)בין הבעל והאישה עלולה להוות בעיה הגורמת לכישלון השתרשות והפלות חוזרות-מתן אמיונלוגולובולינים תוך ורידי IVIG) ) במועד ההחזרה ומנה נוספת בעת זיהוי דופק עוברי עשוי לסייע במצב זה.מאחר וטיפול זה הינו יקר מאוד ומצוי עדיין במחלוקת יש לשקול את האופציה הזו כאופציה אפשרית לאחר שלילת כל האפשרויות האחרות. טיפול נוסף השנוי במחלוקת הינו מתן של תמיסה מרוכזת(20%) של שומנים תוך ורידית עשויה להקטין את הפעילות של ציטוקינים-גורמים המעורבים בהליך ההשתרשות,וכמו כן להקטין את הפעילות הציטו טוקסית של תאים הקרויים NK natural killer))העלולה לפגוע בהליך ההשתרשות של העובר. 4.זיהומים גורמים זיהומיים שקטים באברי הרבייה מסוג כלמידיה ,ומיקופלסמה יכולים להיות אחראיים לדלקת כרונית ברירית הרחם המצויה בשיעור של כ-30% והמקרים של כשלון חוזר בטיפולי הפריה-זיהום כזה עלול לשבש את הליך ההפריה ולמנוע אותו54.רירית 5.רירית הרחם במהלך המחזור ההורמונאלי רירית הרחם עוברת שינויים מורפולוגים וביולוגים המכשירים אותה לקליטת עובר והשתרשותו בזמן חלון ההשתרשות המשתרע למשך מספר ימים. השינויים המורפולוגים המתחוללים ברירית הרחם ניתנים לזיהוי באמצעות בדיקת אולטרסאונד הנעשית בשלב הפולי קולרי(לפני הביוץ)-לעובי רירית הרחם והמראה המורפולוגי שלה ישנה קורלציה טובה לניבוי פוטנציאל ההשתרשות-עובי רירית הרחם המינימאלית הרצויה הנה בין 6-8 מ"מ לעיתים במצבים של רירית דקה במיוחד לאחר פרוצדורות ניתוחיות נעשים ניסיונות של מתן ה אסטרוגן במינונים גבוהים(דרך הפה או דרך הוגינה),מתן אספירין,מתן ויאגרה,מרחיבי דם ,ויטמין E,ניסיונות נוספים לשיפור ההשתרשות נעשו במתן HCG לאחר החזרת עוברים במחזור מוקפאים,מתן חומר הקרוי LIF-ציטוקין הנוטל חלק בהליך ההשתרשות שנוי במחלוקת לגבי יכולתו לשפר את סיכויי השתרשות.ישנן ניסיונות לשפר את עיבוי רירית הרחם ויכולת ההשתרשות של הרירית באמצעות שטיפות חוזרות של הרחם עם חומר הקרוי- stimulating factor (G-CSF) granulocyte colony לפני ההחזרה של העוברים. מספר עבודות מצביעים על האפשרות של גירוי הרחם באמצעות גרימת פציעה מקומית באמצעות פיפל (קטטר לביצוע ביופסיה מקומית של רירית הרחם)-פעולה כזו עשויה לטענתם לשפר את סיכויי ההשתרשות-יתכן ושחרור מקומי של גורמי גדילה וגורמים המעורבים בהליכים דלקתיים מסייעים לרירית הרחם בהליך ההשתרשות B.גורמים עובריים 1.הגורם הגנטי פגם גנטי מהווה את הסיבה המרכזית לכשל ההשתרשות של העובר ולהפלה. הן האישה והן הגבר יכולים ליצור גמטות פגומות גנטית במיוחד עם הם נשאים של טרנסלוקציה כרומוזומלית מאוזנת מוזאיקות אינו ורסיה של כרומוזומים,וחסרים של חומר גנטי אחראים להיווצרותם של עוברים פגומים גנטית בשיעור גבוה אצל אותם בני זוג הנושאים אותה-זיהוי הפרעה זו אצל בני הזוג לאחר ביצוע קריוטיפ או רצף גנטי מצדיק את הפנייתם לטיפול הפריה עם אבחון גנטי טרום השרשתי של העוברים (לפני החזרתם לרחם).לעומת זאת אין כיום המלצה לבצע אבחון גנטי טרום השרשתי אצל זוגות הסובלים מכשלון חוזר שהינם בעלי קריוטיפ תקין מעטפת הביצית Zona pellucid.2 -Assisted hatching נמצאה שסיוע לעוברים בנביטה באמצעים מיכניים כימים או באמצעות ליזר עשוי לשפר את ההשתרשות במיוחד בקבוצת הנשים עם פרוגנוזה גרועה כמו נשים מבוגרות מעל 38 או לאחר כישלון חזור,או בנוכחות עוברים עם איכות ירודה 3תנאי הגידול של העוברים-לעיתים תנאי הצמיחה של העובר במעבדה אינם מספקים סביבה ותנאים ראויים לצמיחה תקינה של העובר שעשוי להתפתח טוב יותר בסביבה טבעית כמו בהחזרה ישירה לאחר הפרייתו לחצוצרה (העובר)zygote intra fallopian transfer (ZIFT)-לחצוצרה או גידול העוברים בנוזל תרבית מיוחד לשלב בלסטוציסט(יום 5 להתפתחות העובר),או ),coculture)החזרה כפולה, או גידול העוברים בנוזל תרבית רקמה החופף לתנאי הגידול כמו למשל כמו ברקמה של רירית רחם שנלקחה מהאישה מצב זה תורם לעובר גורמי גדילה רצויים ומרחיק חומרים טוקסיים לעובר. גידול העוברים לבלסטוציסטים מאפשר סלקציה טובה יותר של עוברים שהבשילו לשלב של בלסטוציסט,ומאפשר סינכרוניזציה טובה יותר של רירית הרחם בהתאמה לחלון ההשתרשות של הרירית 4.הגורם הזכרי-כיום התרומה של הגבר להיווצרותו של עובר תקין עם פוטנציאל השתרשות אינה מוטלת בספק- השלימות הגנטית של תא הזרע הינה מכרעת בטיפולי הפריה,נזקים למבנה הגרעין תא הזרע או למערך המיטוכונדריאלי (גופיפי האנרגיה) שלו,עלולים להיות בעלי משמעות קלינית ואבחונית ורקע לכישלונות חוזרים בטיפולי הפריה חוץ גופית,זיהוי פגמים אלו וטיפול בהן יכול להעלות את הסיכוי להריון,ובכך להקל על בעיות כלכליות, נפשיות ואישיות שזוגות רבים חווים בעקבות כישלונות חוזרים של טיפולי פוריות,נזקים כאלו ל-DNA של הזרע נגרמים בהשפעת גורמים סביבתיים ואורח חיים (עישון, זיהום סביבתי, צריכת סמים, השמנת יתר, תרופות, מחלות וזיהומים). לכן מידע על שלמות ה- DNA של הזרע מאפשר בחירת זרע אופטימאלית עם DNA תקין, וללא שברים לצורך ביצוע הפריה חוץ גופית באמצעות ICSI (מיקרו מניפולציה). את הפגמים האלו מאבחנים ע"י ביצוע בדיקה הקרויה "הלוספרם"- בבדיקה זו נבדק מבנה ה- DNA (הכרומטין) של תא הזרע ונבחן שיעור השברים בו (DFI - DNA FRAGMENTATION INDEX). פגמים כאלו במבנה הכרומטין עלולים לגרום לחוסר יציבות של שרשראות ה- DNA ועל ידי כך להעברה לא תקינה או מדויקת של החומר הגנטי הזכרי בעת ההפריה, וכתוצאה מכך ליצירת עוברים פגומים בעלי איכות מורפולוגית ירודה, שיעור הריונות נמוך, שיעור השתרשות נמוך ושיעור הפלות גבוה.התובנה לחשיבותה הרבה של השלמות המורפולוגית של הזרע הביאה להתפתחות שיטות עזר לבחירה אופטימאלית של תאי זרע לצורך ביצוע ICSI –פעולה מעבדתית המאפשרת החדרת תא זרע בודד לתוך הביצית בעת ביצוע הפריה חוץ גופית,וזאת על מנת להשיג הפריה תקינה ועובר איכותי בעל פוטנציאל השתרשות טוב יותר. בחירת זרע לצורך הפריה חוץ גופית יכולה להיעשות באחת מהדרכים הבאות: 1.בחירה לפי מראה-בהליך הפריה חוץ גופית,נבחרים זרעים בודדים להזרקה לתוך הביצית. באופן אידיאלי, זרע צריך להיות בתנועה (להוכיח שהם בחיים) ויש להם צורה נורמאלית,ועד לאחרונה תאי הזרע נבחרו רק על סמך המראה שלהם במיקרוסקופ –בחירה כזו אינה אידיאלית ועלולה להחמיץ פגמים הקשורים במבנה ה-DNA של הזרע.לאחרונה התפתחו בדיקות המאפשרות זיהו טוב יותר של תאי זרע בריאים עם וכושר פוריות משופר. ההנחה הייתה כי הזרקת זרע עם איכות טובה יותר עשויה ליצור עוברים טובים יותר ולשפר את שיעורי הריון בהפריה חוץ גופית.מחשבה זו הביאה להתפתחותן של שיטות נוספות למיון ובחירת זרע לצורך הפריה. 2.שיטת ה-IMSI Intracytoplasmic injection of morphologically selected spermatozoa)) בחירת תאי זרע לצורך ביצוע ICSI עם שיעור מופחת משמעותית של פגמים ב-DNA של הזרע. השיטה מעלה את שיעור ההשתרשות וההריונות בטיפולי הפריה חוץ גופית,ומפחיתה את שיעור ההפלות. בחירת הזרע בדרך זו נעשית באמצעות מערכת אופטית בהגדלה פי 6000 ומאפשרת בחירת תאי זרע בתנועה לצורך ביצוע ICSI Motile Sperm Organelle Morphology Examination’ (MSOME)—-כאמור המטרה היא לבחור בזרעים ללא פגמים בגודל ראש תאי הזרע ,או פגמים בגופיף המרכזי,או עם וקואולה המשתרעת על פני שטח הגדול יותר מ-4% משטח הראש של תא הזרע. 3.שיטת ה-PICSI -בחירת זרע בזכות זקה לחומר הקרוי Hyaluronan –זהו סוג של סוכר המכונה glycosaminoglycan בעל משקל מולקולרי גבוה. Hyaluronan נמצא בחלקים רבים של הגוף. והכי חשוב, hyaluronan הוא מרכיב מרכזי של קבוצת תאים המקיפים את הביצה (oophorous קומולוס). בשלבים הסופיים של הבשלת זרע, הזרע מפתח את היכולת להתקשר לhyaluronan. המחקרים הצביעו שהתקשרות ל-hyaluronan שמחייב הינה אינדיקטור מצוין לבריאותו,תקינותו וכושרו הפריוני של הזרע -נראה כי התקשרותו של הזרע לhyaluronan המקיף את הביצה משמש כמנגנון ברירה טבעי לזרע בוגר בהפריה רגילה. התקשרות זרע ל-hyaluronan -עשויה להיות אינדיקטור שהזרע הינו בעל סיכוי הטוב ביותר לייצר הריון בר קיימא. לדוגמא, זרע בוגר, הנקשר ל-hyaluronan הינו למעשה ללא ממצאים ציטופלסמטיים שקשה מאוד לראותם בעת בחירת זרע להזרקה לביציות בהפריה חוץ גופית .מחקרים מצאו כי בזרע הנקשר ליאלורינן שיעור הפגמים הכרומוזומלים הינו פי 4-6 פחות.יותר מ 99% מהזרעים הנבחרים בשיטה זו שלמות ה- DNA גבוהה בהשוואה לכ -55% בזרע שלא נבחרבשיטה רגילה. כך ששימוש במבחנות המכילות את היאלורינן ניתן לבודד זרעים בעלי זיקה מקסימאלית לחומר, שהינם גם בעלי התכונות המורפולוגיות והפיסיולוגיות האופטימאליות,שהזרקתן לביצית יוצרת עוברים בעלי פוטנציאל השתרשות גבוה הרבה יותר,עם שיעור גבוה יותר של הריונות ושיעור נמוך יותר של הפלות. חסרים ב-RNA בתאי זרע מנבאים הצלחת טיפולי פוריות שונים-זוגות רבים סובלים מאי פוריות אידיופטית (ממקור שאינו ידוע). כיום נהוג לבדוק פרמטרים שונים הקשורים לזרע על מנת לאבחן אי פוריות זכרית במטרה לבחור את ההתערבות הקלינית המתאימה. יתכן כי בחלק מהמקרים ישנו פקטור זכרי לא ידוע הגורם לאי פוריות, גם כאשר הפרמטרים הנבדקים בזרע נמצאו תקינים. ריצוף הדור הבא (Next-generation sequencing) של רנ"א (RNA) מתא זרע יכול לספק מדד אובייקטיבי של התרומה האבהית לאי הפוריות, ועשוי לסייע ולהכווין את טיפולי הפוריות של אותם זוגות. טכנולוגיות עזר לבחירת עוברים שימוש ב Time-lapse imaging צילום עוקב של העוברים בזמן התפתחותם עשוי לגלות ממצאים שישפרו את יכולת הבחירה של העוברים הראויים ביותר ויסייע לשפר את התוצאות הטיפוליות בקרב נשים עם כישלון חוזר. יתכן שאבחון גני טרום השרשתי של בלסטוציסטים באמצעות שיטת ה-CGH- Comparative genomic hybridization או יותר מדויק array CGH (a-CGH), (הרצף הגנטי)עשוי להיות בעתיד לתועלת קבוצה זו של נשים עם כשלון חוזר בטיפולי הפריה ולבסוף באשר לשאלת הגיל בהקשר זה: עם העלייה בגיל האישה ובמקביל ישנה פגיעה הולכת וגוברת באיכות הביציות, הן מבחינה מורפולוגית והן מבחינה גנטית. הפגיעה בביציות מתבטאת בהפרעה בסיבי הכישור, החשופים לפגיעות לתהליכי חמצון על ידי רדיקלים חופשיים הנוצרים בביציות – ושיעורם גדל ברבות השנים”. פגיעה של רדיקלים אלה מתחילה מראשית החיים ומתגברת עם השנים, עד שפגיעותיהם הופכות מהותיות יותר וכוללות, בין היתר, פגיעה בחלוקת ההפחתה של הביציות ובמיטוזה שלהן. בשל כך, נוצרות ביציות עם מטען גנטי פגום, עם גרעין תאי פגוע ועם מספר כרומוזומים בלתי תקין. כמו כן, ישנה פגיעה בגופיפי האנרגיה של הביצית. אלה הם המיטוכונדריות. ישנו דלדול של המיטוכונדריות וישנה פגיעה ב-DNA, מה שמוביל לירידה בשיעור ההשתרשות של הביציות ולעליה בשיעור ההפלות של העוברים.

שלום רב, אולי מפה תבוא הישועה.. בת 34 אני ובעלי בטיפולים כבר שנתיים, עשינו 6 החזרות, כולם של בלסטוציסטים שהופשרו ועברו סינון גנטי בשל נשאות של גן הגורם למחלה בכליות שאני נשאית שלו. תפקודי הכלייה שלי תקינים. בעלי עם בעיית זרע חמורה, נתונים נמוכים מאוד מורפולוגיה תנועה וכמות, בגלל זה הגענו לIVF ומשם התקדמנו לPGD. עשינו החזרות על בסיסי הורמונאיל וגם טבעי עם תמיכה בלבד וכלום לא נתפס, הרירית שלי תמיד טובה מגיעה ל7-8 בלי בעיה ועדיין העוברים לא משתרשים. פעם אחת החזרו 2 עוברים כל שאר הפעמים עובר אחד - תמיד אומרים שהעוברים יפים עם ציון טוב... עשיתי 2 שאיבות בכל שאיבה שאבו בסביבות 30 ביציות, יש תמיד המון הפריות לצערי הסינון הגנטי כל פעם לוקח לנו המון המון עוברים, על אף שהגן אמור לעבור ב50% בפועל 70-80% מהעוברים יוצאים נשאים. האם זה בפני עצמו יכול להעיד על משהו? אחרי השאיבה האחרונה הייתי במצב נוראי, את השאיבה הראשונה עברתי הרבה יותר בשלום, כמה ימים אחרי השאיבה הגעתי למיון עם כאבי תופת עשו לי אולטראסאונד מחשש שהסתובבה לי השחלה, גילו נוזל עכור בחצוצרה, מי שעשה לי את האולטראסאונד (אחד המומחים הגדולים) טוען שזה נראה כמו אנדורומטיוס, הרופא המטפל שלי טוען שלא יכול להיות כי אם היה לי את זה היו רואים את זה גם בהסטרונוסקופייה שעשיתי אחרי ההחזרה השנייה שנכשלה ויצאה תקינה וגם אמר שהיה רואה את זה בעת השאיבה, אני לא יודעת מי צודק פה. אחרי התאוששות המשכתי את הטיפולים בכל ביקורת אולטראסאונד ביקשתי מהטכנאית לבדוק אם יש נוזל בחצוצרה ו3 טכנאיות שונות לא ראו כלום, מידי פעם אני מרגישה כאב עדין באזור הזה, זה כאב שמלווה אותי כבר תקופה מסויימת יותר משנה בטוח. אני מרגישה שמפספסים פה משהו, אבל לא יודעת לאיזה כיוון להתעמק, האם לעשות בירור מקיף יותר בעניין הכאב הזה בצד שמאל, האם ללכת למכון בר טוב בגלל בעיית הזרע של בעלי (הרופא המטפל שלנו טוען שאין להם שום יתרון על השיטות של בתי החולים בסינון הזרע- היתכן?!) מה היית ממליץ לי לעשות? אנחנו כבר אובדי עצות מיואשים ובעיקר עצובים מאוד מחוסר ההצלחה הזה לא דמיינו שיקח לנו ככ הרבה זמן. התחלנו את הטיפולים ברפואה הציבורית עברנו לפרטית וכלום לא משתנה או קורה. אשמח לדעתך

שלום רב, אני בת 34 ואני גרה בערבה. אתמול קיבלתי תשובה שלילית על היריון. זהו הניסיון ה3 בIVF. בפעם הראשונה היו 4 ביציות ומתוכן הפרו רק 3 והחזירו לי 2 עוברים בני 3 ימים והשלישי לא שרד. השתיים האלו שרדו במשך חודש וחצי. בפעם השנייה אני עשיתי שינויים בתזונה שלי והיו לי 14 ביציות והופרו 12, הוחזרו 2 עוברים בני 3 ימים ומתוך ה10 הנותרים שרד רק עובר אחד. העובר הזה שרד רק 3 שבועות. בפעם השלישית החזירו לי את העובר ששרד בן 5 ימים. אחרי שבועיים הודיעו לי שזה כשל. אני לא מעשנת, אני לא שותה, אני די פעילה. אני מנסה להבין מה עוד אני אמורה לעשות בכדי שזה ייקלט? בנוסך לכך, אני הלכתי לרופאים מומחים בתל אביב להתייעצות וכל אחד אמר לי משהו שונה. אחד טען שיש לי אנדומטריוזיס והשני טען משהו חמור יותר שיש לי אנדומטיוזיס(בזה הוא טען שאין דרך לתקן אלא ניתוח להוציא את כל הרחם החוצה). אני די מיואשת. אני חייבת הדרכה ואין לי עם מי להתייעץ.

ממליצה לך לעשות ביוםסיה מהרחם. אצלי הכל היה נראה תקין (היסטרוסקופיה, צילום רחם, רירית תקינה, רמות הורמונים תקינים) ובסוף התברר שיש לי דלקת ברחם ונאלצתי לקחת אנטיביוטיקה כדי לפתור את זה!! מומלץ לקחת גם פרוביוטיקה לנרתיק - אצלי זה עזר. כשאת מסיימת את סבב האנטיביוטיקה תעדי שוב ביופסיה לוודא שהדלקת נעלמה ורק אז תחזירי עוברים. שוב אני אומרת שלא חשבו ללכת בכלל לכיוון של דלקת ברחם כי ההיסטרוסקופיה הייתה תקינה לחלוטין והרחם שלי נראה ״כמו בספרים״. ועובדה שעדיין הייתה דלקת קלה.